Aunque desde hace mas de 80 años que se conoce la relación de la glándula pineal (glándula que secreta la melatonina) con el crecimiento y la extensión del cáncer. Desde entonces numerosos estudios han sugerido la asociación de bajos niveles de melatonina con la progresión de varios cánceres. Los tumores en los que se han estudiado los efectos de la melatonina son: mama, próstata, ovario, endometrio, linfomas y leucemia, pulmón, melanoma, carcinoma de piel, tumores neurales, cuello uterino etc. En general, la melatonina inhibe la proliferación celular, induce a la apoptosis (muerte celular programada), y disminuye el crecimiento del tumor.La melatonina ejerce sus efectos antitumorales a través de una serie de mecanismos celulares como son: modulación del ciclo celular, inhibición de la proliferación, inducción de apoptosis, inhibición de la telomerasa, anti-angiogénesis, interferencia con el receptor de estrógenos, inhibición de las metástasis.
- Modulación del ciclo celular: la melatonina aumenta la duración del ciclo celular a través de la prolongación de la fase G1, lo que reduce la proliferación celular, permite la reparación del ADN dañado y retrasa la entrada de la célula en la fase S, disminuyendo por lo tanto la síntesis de ADN.
- Inhibición de la proliferación celular: en estudios "in vitro" con células de cáncer de mama se ha observado que la melatonina suprime la proliferación de todas las líneas celulares con receptor de estrógeno positivo y de algunas líneas celulares con receptor de estrógeno negativo.
- Inducción de apoptosis: si en una célula existe una cantidad significativa de ADN dañado, se induce la apoptosis (muerte celular inducida). Para que una célula entre en apoptosis se deben activar una serie de genes. Por un lado, la melatonina evita que las células normales entren en apoptosis mientras que induce apoptosis en las células de varios cánceres (mama, próstata, colon, hígado). Sin embargo, en otros estudios no se han confirmado estos resultados.En ocasiones, la melatonina puede potenciar los efectos apoptóticos de algunos medicamentos quimioterápicos.
- Inhibición de la telomerasa: las telomerasas son enzimas que sintetizan las extensiones de los telómeros en las células normales y que son esenciales para mantener la estructura de los cromosomas. En la mayoría de las células, actividad de la telomerasa es muy baja por lo que la longitud de los telómeros es cada vez menor con las sucesivas divisiones celulares haciendo que el cromosoma sea cada vez más inestable y susceptible de daños y con mayor posibilidad de que se produzca apoptosis. Las telomerasas se activan durante el proceso de carcinogénesis, y aunque se mantiene la capacidad de división ilimitada de las células tumorales, la telomerasa genera nuevas extensiones cromosómicas haciendo más estables a los cromosomas por lo que se impide la apoptosis. Las telomerasas se encuentran activadas en el 90% de los cánceres. Por ello, la inhibición de las telomerasas en las células tumorales puede ser tener potencial terapéutico antitumoral. En ratones implantados con células de cáncer de mama, los animales que recibieron melatonina durante 5 semanas mostraron una reducción significativa de la actividad de la telomerasa, el tamaño de los tumores era significativamente menor lo mismo que el número de metástasis.
- Inhibición de la angiogénesis. La hipoxia es el mecanismo más importante para la progresión de más del 70% de los tumores a través de la activación de la angiogénesis que es esencial para que un tumor crezca. Sin embargo, a diferencia de lo que sucede con la vascularización del tejido normal, los microvasos tumorales formados a través de la angiogénesis están muy desorganizados por lo que se produce más hipoxia con activación de factores de transcripción asociados con la hipoxia celular que a su vez activan la expresión de diferentes genes relacionados con la angiogénesis que conducen a mayor progresión y agresividad.
- Interferencia con el receptor de estrógenos: varios estudios han mostrado que la melatonina inhibe el receptor de estrógenos, siendo este uno de los mecanismos por los que se bloquea la proliferación de células de cáncer de mama. El efecto anti-estrogénico de la melatonina se produce por la capacidad de ésta de disminuir la expresión del receptor de estrógenos y no por la unión de la melatonina al receptor ni por interferir con la unión de los estrógenos a su receptor.
- Inhibición de la invasión tumoral y de las metástasis: más recientemente se demostró que la invasión de las células tumorales se reducía entre 65 y 85% con la administración de melatonina y que estos efectos eran mediatizados por la sobreexpresión del receptor de melatonina. Estudios recientes sugieren que uno de los mecanismos por los que la melatonina actúa sobre la invasión tumoral es la modulación de las metaloproteinasas. Los microfilamentos son estructuras muy importantes en el esqueleto de las células epiteliales y en la adhesión celular. Los microfilamentos son los responsables de que la célula adopte una determinada forma que es muy importante para actuar como barrera impermeable al agua. La melatonina actúa como modulador de los microfilamentos del esqueleto celular tanto en las células normales como en las células malignas. Se ha demostrado que la melatonina es capaz de cambiar el fenotipo de microfilamentos de las células de cáncer de mama invasoras a un fenotipo de microfilamentos típico de las células sin capacidad para migrar y producir metástasis.
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